Líneas de Investigación

Cáncer de Pulmón

El desarrollo de nuevos modelos animales de cáncer de pulmón es crucial para el conocimiento y tratamiento de esta enfermedad en humanos. 

El cáncer de pulmón es la principal causa mundial de mortalidad por cáncer (18.2% del total de muertes en 2008), siendo el tipo de cáncer con mayor incidencia y que con más frecuencia se diagnostica en todo el mundo (12.7% del total de nuevos casos diagnosticados), con un alto nivel de decesos, mal pronóstico y  baja supervivencia (la relación mortalidad/incidencia es de 0.86).

Los modelos animales genéticamente modificados proporcionan herramientas de uso preclínico para la monitorización y detección de las lesiones tempranas y/o en remisión terapéutica y para ensayar nuevos agentes quimiopreventivos y terapéuticos que de otra manera no se podrían realizar.

En la Unidad de Oncología Molecular, basándonos en sistemas adenovirales de expresión de cre que permiten la desactivación génica de moléculas clave en el desarrollo de la patología tumoral y se inoculan en el pulmón por instilación intranasal e intubación intratraqueal, generamos modelos de cáncer de pulmón  que reproducen tumores cuyos aspectos genéticos e histopatológicos son  muy similares a los humanos y nos permiten estudiar múltiples aspectos de la biología de este tipo tumoral, el ensayo de nuevas moléculas con potencial de fármacos y la respuesta terapéutica.  

Estos modelos son también la base para desarrollar técnicas avanzadas de imagen molecular in vivo, en estrecha colaboración con la Unidad de Aplicaciones Biomédicas y Farmacocinética

Cáncer Genitourinario

En el campo de cáncer genitourinario , las actividades de la Unidad de Oncología Molecular se centran en tres áreas principales:

Carcinoma de células renales: Cada año se diagnostican en el mundo alrededor de 200,000 nuevos casos de cáncer de riñón, lo que representa el 2% de todos los cánceres. En adultos, el tipo más común de cáncer de riñón (alredeor del 80% de todos los casos) es el carcinoma de células renales (CCR). El CCR comprende diversos tipos de tumores, que posiblemente poseen  diferente origen celular, características genéticas e histológicas distintas, y en cierta medida, diferentes resultados clínicos. Las opciones de tratamiento para el CCR son la cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal, inmunoterapia, o combinaciones de éstos. El tratamiento del CCR se ha transformado en los últimos años con la introducción de terapias molecularmente dirigidas, en particular aquellas contra VEGF y mTOR. Además de obtener un conocimiento más profundo sobre la base molecular de la RCC, uno de nuestros principales objetivos es identificar factores genéticos que puedan predecir la respuesta de los pacientes a estas terapias dirigidas .

Cáncer de próstata: Es el tipo de cáncer más común en los hombres y la sexta causa de muerte por cáncer en sexo masculino en todo el mundo. Aunque la mayoría de los cánceres de próstata son de crecimiento lento, hay casos de cáncer de próstata agresivo con diseminación metastásica a otras partes del cuerpo, especialmente huesos y ganglios linfáticos. El cáncer de próstata -en especial las formas de bajo grado que se pueden encontrar en las personas mayores- a menudo crece tan lentamente que no se requiere ningún tratamiento. Sin embargo, en formas agresivas el tratamiento puede implicar cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal, o alguna combinación de éstos. En general, la terapia hormonal (que afecta a la señalización dependiente de andrógenos) está proporcionando buenos resultados. Sin embargo, los cánceres dependientes de hormonas se vuelven refractarios después de uno a tres años y reanudan el crecimiento a pesar de la terapia hormonal. Mutaciones en múltiples genes se han asociado con el desarrollo del cáncer de próstata. Entre ellas son de particular relevancia las que afectan a la familia ETS de factores de transcripción. Las actividades de la Unidad de Oncología Molecular en este tipo de tumor son :

  • Desarrollar nuevos modelos de ratones genéticamente modificados que recapitulen los diferentes tipos de enfermedades humanas.
  • Identificar las bases moleculares de la resistencia a la hormona y caracterizar nuevos biomarcadores de valor diagnóstico y predictivo.
  • Caracterizar las funciones específicas de los diferentes miembros de la familia ETS y sus productos de translocación.

Cáncer de vejiga: El carcinoma de células uroteliales es el tipo más común de cáncer de vejiga. Es el quinto cáncer más comúnmente diagnosticado en hombres y el noveno en las mujeres en todo el mundo. El diagnóstico los divide en dos tipos principales, según su infiltración muscular: infiltrantes (MIBCs) y no infiltrantes (NMIBC). Recientes estudios han sugerido que estas dos diferentes entidades patológicas también reflejan diferentes características moleculares. El NMIBC se suele tratar mediante resección transuretral, en algunos casos seguido de instilaciones. Sin embargo, la recurrencia del NMBIC es muy alta , y en algunos casos se produce la progresión del tumor a MIBC. Sorprendentemente, no ha habido mejora de la terapia clínica durante más de 20 años y no hay tratamientos dirigidos molecularmente que se estén utilizando actualmente. Las actividades de la Unidad de Oncología Molecular en este tipo de tumor en particular son:

  • Desarrollar nuevos modelos de ratones modificados genéticamente para NMBIC y MIBC (en particular, los tipos metastásicos) de uso preclínico.
  • Identificar posibles biomarcadores de valor diagnóstico y predictivo de NMBIC.
  • Caracterizar los mecanismos moleculares que conducen a MIBC a fin de identificar posibles dianas para las terapias específicas.

El Carcinoma Escamoso de Cabeza y Cuello

El carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECyC) comprende tumores de origen epitelial que surgen en la cavidad oral, faringe, laringe y cavidad nasal, siendo los factores de riesgo principales el tabaco, el alcohol y la infección por papilomavirus humano. A nivel mundial, representa el sexto tipo de cáncer más común y pese al avance en los nuevos enfoques terapéuticos la mejora en la supervivencia global de los pacientes sigue siendo baja, entorno al 50%. En estos tumores el riesgo de aparición de recidivas, unido al desarrollo de metástasis distales, dificulta en muchos casos el éxito de los tratamientos.

En la Unidad de Oncología Molecular empleamos nuevas técnicas de alto rendimiento para la identificación de alteraciones genéticas y de perfiles de expresión génica característicos de los tumores que están suponiendo una revolución en la manera de entender el cáncer y de enfocar su diagnóstico y tratamiento, constituyendo la base de la cada vez más próxima medicina personalizada. A través de estudios de genómica comparativa entre modelos de animales transgénicos con alteraciones en vías moleculares implicadas en cáncer oral, desarrollados en nuestro laboratorio, que recapitulan las características de los CECyC y muestras humanas, pretendemos validar el uso de los primeros no solo para el ensayo de terapias antitumorales, sino también para desentrañar los mecanismos moleculares subyacentes a esta patología. También estamos trabajando en la identificación de mutaciones en genes clave en el desarrollo de este tipo de tumor en pacientes humanos. Este doble abordaje permitirá identificar genes y vías de señalización conductoras ("driver genes" y "driver pathways") para cada subtipo de tumor, que posibilitarán el desarrollo y aplicación de terapias específicas de cada paciente.

Otra de las líneas de trabajo de nuestro grupo, desarrollada en colaboración con el National Institute of Dental and Craniofacial Research en Bethesda y el Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre en Madrid, consiste en la identificación de compuestos con actividad antitumoral, dirigidos contra moléculas o vías moleculares específicas, aplicables para el tratamiento del CECyC. La única terapia de este tipo cuyo uso está aprobado es el tratamiento con un anticuerpo específico para el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor), que se encuentra frecuentemente amplificado en estos tumores. Además de las alteraciones en EGFR, otras vías moleculares importantes implicadas en el desarrollo del CECyC son la de PI3K/Akt/mTOR, y la de p53, que está mutado en el 60-80% de los casos. Nuestro grupo está empleando modelos de xenotransplante de células derivadas de tumores orales humanos con alteraciones genéticas en estas vías moleculares, en ratones con deficiencias en el sistema inmune, para evaluar la efectividad de fármacos antitumorales dirigidos a dianas específicas para el tratamiento del CECyC. Estos estudios son un paso esencial en la evaluación preclínica de estos fármacos y en último término nuestro objetivo es emplear los compuestos que muestren mayor efectividad en estudios clínicos.

El Cáncer de Piel no Melanoma

La piel es el órgano que presenta mayor número de enfermedades, entre ellas el  cáncer cutáneo. El cáncer de piel no melanoma (NMSC)que incluye carcinomas basocelulares (BCCs) y carcinomas escamosos (SCCs), representa las neoplasias más frecuentes; además los SCCs presentan un elevado riesgo de metástasis. La incidencia de ambos tipos de tumores cutáneos, benignos y malignos ha aumentado a una velocidad alarmante en los últimos años. Además de la luz ultravioleta, otros factores de riesgo de desarrollo de este tipo tumoral son el tabaco y la infección por el virus de papiloma humano.   

En nuestra Unidad estudiamos los mecanismos moleculares responsables del desarrollo y la progresión de estos dos tipos de cáncer más frecuentes. Nuestros resultados previos sugieren que las proteínas de la vía de señalización del factor de transcripción NF-kB son responsables del desarrollo tanto de los BCCs como de los SCCs, por ello, las actividades específicas de la Unidad de Oncología Molecular en este tipo tumoral concreto son: 

  • Caracterización de las funciones específicas de diferentes componentes de la vía de señalización de NF-kB (principalmente IKK1 e IKK2) en la génesis y progresión de los BCCs y SCCs con el fin de identificar posibles dianas terapéuticas.
  • Desarrollo de nuevos modelos de ratón obtenidos por ingeniería genética que recapitulen ambos tipos de cáncer BCCs y SCCs y que puedan ser usados como modelos preclínicos.
  • Identificación de nuevos biomarcadores de diagnóstico y con valor predictivo para estos tipos tumorales tan  frecuentes.
  • Estudio del potencial uso de otras moléculas relacionadas con la vía de señalización de NF-kB como supresores tumorales del cáncer de piel no melanoma. 

El Cáncer de Mama

El cáncer de mama es una enfermedad (o mejor dicho, un grupo de enfermedades) de enorme prevalencia. Sólo en España se diagnostican más de 20.000 nuevos casos al año, siendo además el tipo de cáncer más mortal entre las mujeres (causa más de 400.000 fallecimientos cada año en el mundo). Estas patologías suponen, por tanto, un problema sanitario de primera magnitud, con un enorme costo tanto personal, para los pacientes y allegados, como económico para el Sistema Nacional de Salud. Aunque se conoce la implicación de algunos genes en el desarrollo de cáncer de mama (como BRCA1, BRCA2, TP53), la etiología de la mayor parte de los tumores de mama diagnosticados es desconocida hasta el momento, lo que dificulta la aplicación de terapias eficientes. En los últimos tiempos se ha avanzado enormemente en el conocimiento de las bases genéticas de estas patologías, fundamentalmente gracias a la aplicación de tecnologías genómicas de alto rendimiento, pero aún estamos lejos de un conocimiento completo de estas bases. Estudios a gran escala sobre cientos o miles de tumores de mama han mostrado que estos tumores son genéticamente muy complejos, y en cada tumor hay cientos o miles de mutaciones. Una necesidad urgente es conocer cuáles de esos genes mutados son los responsables del desarrollo del tumor (mutaciones conductoras o causantes del tumor) en contraposición con los muy numerosos genes mutados como consecuencia de procesos defectuosos en las células tumorales (mutaciones pasajeras). Este conocimiento es de importancia práctica, ya que se podrían centrar los esfuerzos terapéuticos sobre los pocos genes importantes, sin considerar el resto. Una de las líneas de trabajo de nuestro laboratorio es la determinación de genes cuya mutación sea capaz de causar el desarrollo de tumores de mama. Para conseguir este fin, empleamos transposones activos como agentes mutagénicos en sistemas modelo (ratones transgénicos y células mamarias humanas), y sistemas de análisis proteico y genómico de alto rendimiento.

Enfermedades Raras Relacionadas con el Cáncer

Las enfermedades raras son aquellas que afectan a un número limitado de personas con respecto a la población general (menos de uno de cada 2.000). Se estima que hoy existen entre 8.000 y 12.000 enfermedades raras diferentes, que afectan entre el 6% y 8% de la población en total.

La piel es el órgano que presenta mayor número de enfermedades y entre ellas muchas son consideradas enfermedades raras. En la Unidad de Oncología Molecular estudiamos enfermedades cutáneas raras hereditarias que cursan con el desarrollo de tumores de piel. Es el caso de la cilindromatosis hereditaria, los tricoepiteliomas familiares y el síndrome de Brooke-Spiegler. Estas patologías son causadas por mutaciones en el gen CYLD. CYLD es un supresor tumoral principalmente conocido por su función como inhibidor de la vía de activación del factor de transcripción NF-kB. Sin embargo, aunque todas estas enfermedades tienen en común que presentan activación constitutiva de NF-kB, los datos clínicos muestran que en el desarrollo de las manifestaciones clínicas de estas afecciones deben intervenir además otras alteraciones moleculares, desconocidas hasta el momento. Actualmente la cirugía es la única forma de tratar estas patologías, pero éste es un tratamiento sintomático, no curativo, por lo que los pacientes siguen desarrollando tumores a lo largo de toda su vida, necesitando en numerosos casos injertos de piel.

En nuestra Unidad hemos generado modelos preclínicos de ratones transgénicos deficientes en la función catalítica de CYLD. Estas aproximaciones están dirigidas a conocer las bases moleculares últimas por las que la inactivación de CYLD causa la cilindromatosis hereditaria, los tricoepiteliomas familiares y el síndrome de Brooke-Spiegler. El objetivo final es la búsqueda de moléculas específicas para el tratamiento de estas enfermedades raras cutáneas tumorales, incurables en la actualidad.